Karla: asesina en serie relata la espeluznante historia real de los crímenes cometidos por el matrimonio formado por Paul Bernardo y Karla Homolka durante principios de los años 90. En ese período, el par secuestró, abusó sexualmente y asesinó a varias adolescentes, una de ellas —su propia hermana menor—, sacudiendo a Canadá entero.
La película se centra en la relación entre Paul y Karla: él es un violador y asesino serial, ella lo ama y, consciente de su crimen, decide apoyarlo —participando o encubriendo sus actos—, lo que la lleva a ser tan culpable como él. A lo largo del filme, se retrata el horror de los abusos, la manipulación psicológica dentro de la pareja, la culpa, la negación y el trauma de las víctimas. Karla: asesina en serie muestra hasta dónde puede llegar la perversión humana, marcando una película cruda, perturbadora y polémica.